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リンチ症候群の遺伝子診断 MLH1/MSH2/MSH6/PMS2遺伝子検査のご案内

リンチ症候群

リンチ症候群
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サマリー

大腸がんの5-10%は、遺伝的な要因が強く関与して発症していると考えられています。遺伝性の大腸がんの中で頻度が高いものとして、家族性大腸腺腫症(Familial Adenomatous Popyposis : FAP)とリンチ症候群が知られています。家族性大腸腺腫症(FAP)は、通常大腸に100個以上の腺腫が見られるため、臨床的に診断されやすい遺伝性腫瘍です。一方、リンチ症候群は、発症する個々のがんに臨床的に識別できるような明確な特徴が少ないため、その多くが見逃されていると言われています。リンチ症候群では、大腸がん以外のがん―特に女性では子宮内膜がん(子宮体がん)や卵巣がんの発症リスクが一般集団と比較して高いことが知られています。そのため、リンチ症候群を正しく診断し適切な医学的管理を行うことは重要だと考えられています。

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Nomenclature(疾患の命名)

リンチ症候群では、その研究の歴史的な背景により「HNPCC」や「リンチ症候群」などの名前が混在して使われています。HNPCCは、Hereditary non-polyposis colorectal cancer(遺伝性非ポリポーシス大腸がん)の略称です。大腸がんと子宮内膜がんなど他のがんが多発している家系が複数報告され疾患概念が確立された当時、大腸に腺腫を多発する家族性大腸腺腫症(FAP)と区別するために「HNPCC」と命名されました。一方、リンチ症候群は、疾患概念を確立した Dr. Henry Lynchの名にちなんだ名称です。最近では、大腸がん以外のがん発症リスクも高いこと、原因遺伝子が同定されFAPと名称で区別する必要がもはやなくなったことなどを理由に、疾患名は「HNPCC(遺伝性非ポリポーシス大腸がん)」よりも「リンチ症候群」の方が適切であると意見が一致しつつあります1)。本情報サイトでは、ミスマッチ修復遺伝子(MMR遺伝子)のうちMLH1遺伝子、MSH2遺伝子、MSH6遺伝子、またはPMS2遺伝子の生殖細胞系列の病的変異によって起こる遺伝性疾患を「リンチ症候群」と表記しています。ただし、参考文献によっては、リンチ症候群とHNPCCを区別なく使っている場合がありますのでご留意ください。

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リンチ症候群の臨床的特徴

リンチ症候群患者では、大腸がん、子宮内膜がん、卵巣がん、胃がん、小腸がん、肝胆道がん、上部尿路がん、脳腫瘍、皮膚がんの発症リスクが高まると考えられています。詳しくはこちらをご覧ください。特に発症頻度の高い大腸がんと子宮内膜がんに関しては、以下のような臨床的特徴が報告されています。

1)大腸がん
リンチ症候群の大腸がんでは、散発性の大腸がんと比べて、臨床病理学的にいくつかの特徴があります。2) 3) 4) 5)
・発症年齢が若い
・大腸がんが同時・異時に多発する場合がある
・大腸がんが右側結腸(盲腸・上行結腸・横行結腸)に発生する頻度が高い
・粘液がん、低分化腺がんの頻度が高い
・大腸以外に、子宮内膜がん、卵巣がん、泌尿器系がん、胃がん等の合併がある
・予後は比較的良好である
・大腸がんのMSI検査が陽性のことが多い
2)子宮内膜がん
リンチ症候群の女性では、子宮内膜がんの発症リスクが大腸がんと同程度に高く、その生涯発症リスクは60~70%であると報告されています。そして特徴としては、発症年齢が若いこと(50歳未満)、他臓器がんとの合併(特に大腸がんとの合併)が報告されています6)

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リンチ症候群の診断

遺伝性大腸癌診療ガイドライン7)では、リンチ症候群が疑われる患者に対して3つのステップ(第1次スクリーニング、第2次スクリーニング、確定診断のための検査)により診断を行うことが推奨されています。
まず、アムステルダム基準Ⅱあるいは改訂ベセスダ基準を満たすかを確認し(第1次スクリーニング)、次にMSI検査または免疫組織学的検査を行います(第2次スクリーニング)。第2次スクリーニングで異常が認められた場合には、MMR遺伝子の生殖細胞系列での遺伝子検査を実施します。その遺伝子検査で病的変異が検出されると、リンチ症候群と確定診断する根拠になります。

遺伝性大腸癌診療ガイドライン7)を参考に作成

参考1)アムステルダム基準
1990年に国際的な研究グループであるICG-HNPCC(the International Collaborative Group on Hereditary Non-polyposis Colorectal Cancer)が研究目的として「アムステルダム基準8)」を発表しました。その後、大腸がんだけではなくその他の関連がんを含めた評価基準「アムステルダム基準Ⅱ9)」を発表しました(1998年)。


【アムステルダム基準Ⅱ】
血縁者に3名以上のHNPCC関連がん(大腸がん、子宮内膜がん、小腸がん、腎盂・尿管がん)に罹患しており、かつ、以下のすべての条件に合致していること。
  • 1) 罹患者の1名は他の2名の第1度近親者であること
  • 2) 少なくとも継続する2世代にわたり罹患者がいること
  • 3) 罹患者の1名は50歳未満で診断されていること
  • 4) 家族性大腸腺腫症が除外されていること
  • 5) がんが、病理検査により確認されていること
  • 複数の研究をまとめた報告では、MMR遺伝子に病的変異の見つかった症例のうちアムステルダム基準IIを満たしていたのは41%であったとされています10)

    参考2)ベセスダ基準
    リンチ症候群の大腸がんの病変組織において高い確率でMSI(マイクロサテライト不安定性)という特徴が見られることが分かっています。そこで、リンチ症候群の補助診断としてMSI検査を適用する対象基準(ベセスダ基準:1998年、改訂ベセスダ基準:2004年11))が、NCI(National Cancer Institute)より提唱されました。米国では、ベセスダ基準を満たす症例を対象としてMSI検査やMMR遺伝子がコードしているタンパクの発現を調べるIHC検査を実施し、リンチ症候群の可能性の高い症例をふるい分けたうえで、MMR遺伝子検査が行われています6) 12)


    【改訂ベセスダ基準】
    以下が1つでも当てはまる症例の腫瘍は、MSI検査をするべきである
  • 50歳未満で診断された大腸がん
  • 年齢に関わらず、大腸がんおよびリンチ症候群関連腫瘍*の同時性・異時性重複がんがある症例
  • 60歳未満で診断され、MSI-Hの病理所見**を呈する大腸がん
  • 第1度近親者が1人以上50歳未満でリンチ症候群関連腫瘍と診断されている患者の大腸がん
  • 年齢に関わらず、第2度近親以内の血縁者が2人以上リンチ症候群関連腫瘍と診断されている患者の大腸がん

  • *リンチ症候群関連腫瘍:直腸結腸がん、子宮内膜がん、胃がん、卵巣がん、膵臓がん、尿管・腎盂がん、胆道がん、脳腫瘍(通常はTurcot症候群で見られる膠芽腫)、Muir-Torre症候群における皮脂腺腫や角化棘細胞腫、小腸がん
    **浸潤リンパ球、クローン様リンパ球反応、粘液性/印環細胞がん様分化、あるいは髄様増殖

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    リンチ症候群の遺伝形式

    リンチ症候群は、常染色体優性遺伝形式をとります。よって、原因遺伝子に病的変異を有していることが分かった場合、その人のこどもには性別に関わらず1/2(50%)の確率で同じ病的変異が受け継がれます。
    ただし、原因遺伝子に病的変異があると必ずがんにかかるというわけではなく、病的変異を持っている方でもその10~30%は一生がんにかからない(不完全浸透)と報告されています。よって、親や兄弟姉妹、その他の血縁者での変異の保有を検討する場合は、不完全浸透による未発症の状態も考慮することが必要です。

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    リンチ症候群の医学的管理

    1)手術
    リンチ症候群の大腸がんに対し、散発性の大腸がんと同様の手術範囲でよいのか、それとも多発がんを考慮し広範囲に切除すべきなのかについてのコンセンサスは得られてないとされています7)。海外では、リンチ症候群の大腸がんにおいて、リスクを低減するために広範囲な大腸切除を推奨する報告があります。
    また、大腸がん以外のリンチ症候群関連腫瘍については、散発性のがんと同様の治療が行われているのが現状です。海外では、出産を終えた女性に対して、リスク低減のための子宮や卵巣の切除が選択肢として提示されることがあります。

    2)サーベイランス
    リンチ症候群の大腸がんの術後には、残存大腸に異時性の大腸がんが発生することを考慮して、生涯にわたり定期的な大腸内視鏡検査が推奨されています。
    また、リンチ症候群と診断された方やそのリスクがある方に対しては、リンチ症候群関連腫瘍の発症リスクが高いことを考慮して、子宮や卵巣などについても定期的な検診(サーベイランス)が推奨されています。
    サーベイランスの内容は国・グループによって異なる部分もありますが、遺伝性大腸癌診療ガイドラインに記載されている内容は次の通りです7)

    推奨されているサーベイランス7)
    部位 検査方法 検査開始年齢 検査間隔
    大腸 大腸内視鏡 20~25歳 1~2年
    子宮・卵巣 婦人科検診、
    経腟超音波・吸引細胞診
    30~35歳 1~2年
    上部消化管内視鏡 30~35歳 1~2年
    胆道・膵臓 腹部超音波 30~35歳 1~2年
    尿路 検尿・尿細胞診 30~35歳 1~2年

    日本を含む東アジアではリンチ症候群における胃がんのリスクが高いと言われており、上記の他に上部消化管内視鏡によるサーベイランスが推奨されています7)
    リンチ症候群における大腸がんサーベイランスは、生存期間の延長に有効であることが分かっています13) 14)。一方で、その他の関連腫瘍のサーベイランスについては、推奨されているものの、その有効性はまだ明確にはなっていません。

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