MLH1遺伝子、MSH2遺伝子、MSH6遺伝子、PMS2遺伝子
リンチ症候群（HNPCC）でみられるがんは、ミスマッチ修復系で働くタンパクをコードしている遺伝子の変異が原因で発症すると考えられています。ミスマッチ修復系で働くタンパクとしてこれまでに6種類のタンパク（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、MLH3、MSH3）が報告されています。これらをコードしている6種類の遺伝子はまとめてMMR（mismatch repair: MMR）遺伝子と呼ばれています。MMR遺伝子のうち生殖細胞系列の変異がリンチ症候群（HNPCC）に関与していると報告されているのは、4種類―MLH1遺伝子、MSH2遺伝子、MSH6遺伝子、PMS2遺伝子です6)。
- [ MLH1 ]
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ヒト染色体3p21.3に存在し、合計19個のエクソンからなる。MLH1は756個のアミノ酸で構成されるタンパクをコードしている。
MLH1タンパクは、PMS2やMLH3とヘテロマーを形成し、ミスマッチの修復に働いていると考えられている。 - [ MSH2 ]
- ヒト染色体2p22-p21に存在し、合計16個のエクソンからなる。MSH2は934個のアミノ酸で構成されるタンパクをコードしている。
MLH2タンパクは、MSH3やMSH6とヘテロマーを形成し、ミスマッチの修復に働いていると考えられている。 - [ MSH6 ]
- ヒト染色体2p16に存在し、合計10個のエクソンからなる。MSH6は1360個のアミノ酸で構成されるタンパクをコードしている。
MSH6タンパクは、MSH2タンパクとヘテロマーを形成し、一塩基のミスマッチ修復に働いていると考えられている。 - [ PMS2 ]
- ヒト染色体7p22に存在し、合計15個のエクソンからなる。PMS2は862個のアミノ酸で構成されるタンパクをコードしている。
PMS2タンパクは、MLH1タンパクとヘテロマーを形成し、ミスマッチ修復に働いていると考えられている。 - これらの遺伝子に変異が検出された家系のうち、MLH1遺伝子またはMSH2遺伝子に変異があるのは約90％、MSH6遺伝子は7～10%、PMS2遺伝子は5%以下と報告されています15) 30)。6種類のMMR遺伝子のうち、MSH3遺伝子とMLH3遺伝子については、その生殖細胞系列の遺伝子変異は、がんの発症には関与していないと考えられています6)。
弊社では、リンチ症候群（HNPCC）の遺伝子検査として、MLH1/MSH2/MSH6/PMS2遺伝子検査の受託を行っています。詳しくはこちらをご参照ください。
遺伝子変異の検出率
リンチ症候群（HNPCC）を疑われる家系において原因遺伝子の遺伝子検査を行った場合に必ず変異が検出されるわけではありません。どのような集団を対象にして遺伝子検査を行ったかで、変異の検出率は異なります。
例えば、大腸がん症例（1066症例）を対象にしてMMR遺伝子変異（MLH1/MSH2/MSH6/PMS2）を検索したところ、変異が検出されたのは23症例（2.2%）でした16)。
また、リンチ症候群（HNPCC）の可能性があるとして遺伝カウンセリングを受けた285家系を調べた研究では、家系をアムステルダム基準やMSI検査結果で分類した上で、MMR遺伝子に変異が検出された症例数が報告されています17)。
| MMR遺伝子の変異検出率17) | ||||
| 分類 | MSI検査 | 症例数 | MMR遺伝子変異あり※ 症例数 |
検出率 |
| アムステルダム基準に該当する | 60 | 51 | 85% | |
| 陽性 | 43 | 43 | 100% | |
| 陰性 | 17 | 8 | 47% | |
| アムステルダム基準に該当しない | 188 | 12 | 6% | |
| 陽性 | 17 | 10 | 59% | |
| 陰性 | 171 | 2 | 1% | |
| 50歳未満での大腸がん発症、 家族歴なし |
37 | 5 | 14% | |
| 陽性 | 5 | 5 | 100% | |
| 陰性 | 32 | 0 | 0% | |
| ※この研究では、MLH1/MSH2/MSH6/PMS2遺伝子の解析が行われています。検出された変異には、病的変異かどうか確定していないものも含まれています。 |
遺伝子変異の種類
これまでに報告されているMLH1遺伝子とMSH2遺伝子の変異には、エクソンの塩基配列解析で検出することができる変異（一塩基置換、一塩基もしくは数塩基の欠失や挿入）の他に、比較的大きな領域の重複や欠失があります。比較的大きな領域の重複や欠失は、一般的なダイレクトシークエンシング法では検出することができず、サザンブロット法あるいはMLPA法によって検出することができます。
| 報告されている遺伝子変異の種類（検査手法別）17) 31) 32) | |||
| ダイレクトシークエンシング | サザンブロット／MLPA | ||
| MLH1遺伝子 | 60～90% | 10～40% | |
| MSH2遺伝子 | 50～70% | 30～50% | |
| 検出された遺伝子変異のうち、各手法で検出された割合を示します。 |
浸透率（penetrance）
MMR遺伝子変異の浸透率は100％ではありません。つまり、MMR遺伝子に変異がある場合に、必ず大腸がんやその他のがんを発症するわけではありません。MMR遺伝子変異がある場合のがんの発症リスクについては、複数の報告があります。
| リンチ症候群（HNPCC）関連腫瘍の生涯発症リスク 6) | |||
| がん | 生涯発症リスク | 備考 | |
| 大腸がん | 70% | ||
| 子宮内膜がん | 60～70% | ||
| 胃がん | 13% | 東アジアではより高い | |
| 卵巣がん | 7～10% | ||
| 小腸がん | 4% | ||
| その他：脳腫瘍、すい臓がん、腎臓がんなど | |||
| リンチ症候群（HNPCC）関連腫瘍の累積発症リスク （一般集団との比較）18) |
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| がん | 一般集団の発症リスク | リンチ症候群（HNPCC） | |
| 70歳までの累積発症リスク | 平均発症年齢 | ||
| 大腸がん | 5.5% | 70% | 44歳 |
| 子宮内膜がん | 2.7% | 20～60% | 46歳 |
| 胃がん | ＜1% | 11～19% | 56歳 |
| 卵巣がん | 1.6% | 9～12% | 42.5歳 |
| 肝胆道がん | ＜1% | 2～7% | - |
| その他：尿路がん、小腸がん、脳腫瘍など | |||
MMR遺伝子変異とがんの特徴
MMR遺伝子に変異がある場合、大腸がんは一般集団と比較して若い年齢で発症することが多いとされています。MSH6遺伝子やPMS2遺伝子に変異がある場合、MLH1遺伝子やMSH2遺伝子変異がある場合と比較して、がんの発症が7～8歳程度遅いという報告があります。6)
また、大腸がんの場合、同時性または異時性に大腸がんが多発する場合があること、右側結腸に発生する頻度が高いことなども知られています。詳しくはこちらをご確認ください。MMR遺伝子に変異があると大腸がんだけでなく、女性では子宮内膜がんや卵巣がんのリスクが高いことが知られています。そのため、変異がある場合には定期的な検診（サーベイランス）が推奨されています。稀ではありますが、MMR遺伝子にhomozygousあるいはcompound heterozygousな変異の検出例があります。この場合、非常に若い時期（20～30歳まで）に、大腸、子宮内膜、脳などに腫瘍が発生することが報告されています6)。大腸がんと脳腫瘍が併発している症例では、Turcot症候群（OMIM#276300）と診断されていることがあります。Turcot症候群のうち2/3はAPC遺伝子のheterozygousな変異が認められ、1/3にMMR遺伝子変異が検出されると報告されています18)。
また、MMR遺伝子の変異は他の症候群で検出されることがあります。内臓系の悪性腫瘍と脂腺腺腫などの皮膚がんを併発する遺伝性の症候群である「Muir-Torre症候群」(OMIM#158320)で、MSH2遺伝子やMLH1遺伝子の生殖細胞系列の変異が報告されています19)。Muir-Torre症候群と診断された症例の家族歴を見ると、大腸がん、子宮内膜がんなどのリンチ症候群（HNPCC）関連腫瘍が見られることがあります。
その他の遺伝子
リンチ症候群（HNPCC）の原因遺伝子として、これまでに4種類の遺伝子―MLH1遺伝子、MSH2遺伝子、MSH6遺伝子、PMS2遺伝子―が同定されています。その他遺伝子で、リンチ症候群（HNPCC）、あるいはリンチ症候群（HNPCC）によく似た疾患の原因遺伝子の候補と考えられているものとしてEXO1遺伝子やTGFBR2遺伝子などがあります17) 20)。このような候補遺伝子の生殖細胞系列の変異とがんの発症に関係があるかどうかについては、まだ明らかになっていない部分もあります17)。